Câu chuyện xảy ra vào một tương lai xa xôi khi robot đã thống trị hành tinh và được cai trị bởi Braiking Boss. Một ngày nọ, Casshern, một robot dưới quyền Braiking nhận lệnh đi giết Luna, một robot được mệnh danh là "Mặt Trời mang tên Mặt Trăng". Từ đây, sau khi Luna chết đi, thế giới bắt đầu thay đổi, các robot trước kia vẫn bất tử bỗng lần lượt chết đi vì một căn bệnh kỳ lạ mang tên "Hủy Hoại", thế giới dần điêu tàn và tiến đến hủy diệt. Trong khi đó, Casshern biến mất. Nhiều năm sau, Casshern bỗng dưng xuất hiện trở lại, mới mẻ và không bị căn bệnh "Hủy Hoại" ảnh hưởng trong khi các robot khác vẫn phải hàng ngày chống chọi với nó. Cùng lúc đó, một lời đồn được truyền tai trong giới robot là nếu ăn thịt Casshern thì sẽ bất tử. Casshern quay về không chút ký ức về tội lỗi quá khứ cũng như không biết mình là ai. Trong cuộc hành trình của mình, anh đã gặp gỡ và đồng hành cùng Lyuze - một robot nữ có chị là người đầu tiên chết vì Hủy Hoại muốn tìm Casshern báo thù; Friender - một con chó robot cũng không bị Hủy Hoại ảnh hưởng; Ringo - một cô bé robot có cấu tạo kỳ lạ; và Ohji - người chăm sóc Ringo. Trong khi đó, tin đồn về việc Luna đã xuất hiện trở lại bỗng dưng lan tràn. Casshern lên đường tìm Luna để tìm lời giải đáp cho tội lỗi, quá khứ của anh cũng như tương lai thế giới.
