Câu chuyện theo chân Dante, một thợ săn quỷ mồ côi bất cần đời và luôn ngập trong nợ nần, hành nghề tự do để bảo vệ thế giới loài người. Ở mùa đầu tiên, Dante bị kéo vào cuộc chiến chống lại White Rabbit (Thỏ Trắng) – một con quỷ tàn bạo đang âm mưu mở cổng địa ngục và dẫn đầu một cuộc xâm lăng Trái Đất. Đồng thời, anh cũng phải đối đầu với các thế lực chính phủ lẫn thợ săn quỷ khác như Mary Ann Arkham (Lady). Đến phần tiếp theo, quy mô cuộc chiến bùng nổ thành một cuộc chiến tổng lực giữa hai thế giới, buộc Dante phải đương đầu với thứ sức mạnh duy nhất có thể đối địch với mình: người anh em song sinh thất lạc Vergil. Cuộc chạm trán này không chỉ là những màn đấu kiếm sinh tử mà còn buộc Dante phải đối mặt với những ký ức đau buồn về gia đình đã mất từ thuở ấu thơ.
